先天性耳聋患者的福音！效果比人工耳蜗更好！

【导语】全球约 4.3 亿人受致残性听力损失困扰，其中 2600 万为先天性耳聋患者。长期以来，人工耳蜗等手段存在局限，而基因治疗带来新希望。复旦团队在 OTOF 基因治疗上成果斐然，且更多耳聋基因治疗研究不断突破，未来预计 30%先天性耳聋患者有望借此重获听力 。

全球约4.3亿人患有致残性听力损失，其中2600万为先天性耳聋患者。听力障碍带来的不仅是听觉的丧失，对多数先天性耳聋儿童而言，“十聋九哑”仍是残酷现实，听力损失往往伴随言语障碍和认知发育迟缓。

今年7月，由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授领衔的耳聋基因治疗团队在JAMA Neurology发表了突破性研究，**首次系统比较了OTOF基因治疗与传统人工耳蜗植入的效果差异。**研究结果显示：接受基因治疗的患者不仅恢复了自然听(tīng)力(lì)，在(zài)噪(zào)声(shēng)环(huán)境(jìng)下(xià)的(de)言(yán)语(yǔ)识(shi)别(bié)能(néng)力(lì)和(hé)音(yīn)乐(lè)感(gǎn)知(zhī)方(fāng)面(miàn)，表(biǎo)现(xiàn)显(xiǎn)著(zhe)优(yōu)于(yú)人(rén)工(gōng)耳(ěr)蜗(wō)使(shǐ)用(yòng)者(zhě)。

1.探(tàn)寻(xún)先(xiān)天(tiān)性(xìng)耳(ěr)聋(lóng)病(bìng)因(yīn)与(yǔ)OTOF基(jī)因(yīn)突(tū)变

先天性耳聋并不是单一疾病，而是由遗传因素、宫内感染、早产等多种原因导致的复杂疾病。**约60%的先天性耳聋可归因于遗传因素，超过200个耳聋基因被确认与此相关。**遗传耳聋又可以分为非综合征型（仅表现为听力损失）和综合征型（伴随其他器官异常）。在非综合征性耳聋(lóng)中(zhōng)，有(yǒu)很(hěn)多(duō)是(shì)由(yóu)单(dān)个(gè)基(jī)因(yīn)突(tū)变(biàn)引(yǐn)起(qǐ)的(de)。

在(zài)已(yǐ)知(zhī)的(de)耳(ěr)聋(lóng)基(jī)因中，OTOF基因突变导致的耳聋占遗传性耳聋的2%-8%，被归类为常染色体隐性遗传性耳聋9型（DFNB9）。OTOF基因负责编码耳畸蛋白，这种蛋白位于内耳毛细胞中，扮演着“发货员”的角色。我们可以将听觉通道想象成一条流水线：声波震动被内耳毛细胞捕获（收获），毛细胞将机械信号转化为电信号（加工），最后通过听神经将“包裹”送往大脑（发货）。

OTOF基因突变导致耳畸蛋白缺陷，虽然内耳毛细胞能正常“收获”和“加工”声音信号，但却无法正常“发货”。其结果就是，患者的内耳功能看似正常，但无法正常将声音刺激信号从耳朵传向大脑，患者表现为先天性或儿童期双侧对称性耳聋，通常不伴随其他器官异常。

2.从基因入手，直击耳聋根源

**长期以来，人工耳蜗植入和助听器是感音神经性耳聋的主要治疗手段。**人工耳蜗作为“声音翻译器”，将声音转化为电信号刺激听神经。但它存在明显局限：难以完全重现自然听(tīng)觉(jué)，尤(yóu)其(qí)在(zài)噪(zào)声(shēng)环(huán)境(jìng)下(xià)言(yán)语(yǔ)识(shi)别(bié)和(hé)音(yīn)乐(lè)感(gǎn)知(zhī)方面体验较差。基因治疗作为一种针对病因的全新治疗手段，为恢复自然听力带来了希望。

2024年1月，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来团队在《柳叶刀》发表里程碑式临床(chuáng)研(yán)究(jiū)论(lùn)文。该团队创新性地采用双腺相关病毒（AAV）载体递送系统，以基因置换策略，将正常的人源OTOF编码序列导入患者内耳毛细胞，促使毛细胞表达正常功能的耳畸蛋白。

同年6月，舒易来团队在Nature Medicine发表双耳基因治疗研究，再次证实该疗法的安全性和有效性。首批10名患者接受治疗（5名单耳，5名双耳），结果显示所(suǒ)有(yǒu)参(cān)与者听力显著改善。听力学评估显示，患者平均纯音听阈从术前106分贝显著降低至52分贝（正常谈话水平），其中62%的听力改善出现在治疗首月。

今年7月，舒易来团队联合哈佛大学医学院团队发表全球首个基因治疗与人工耳蜗的队列研究结果，研究纳入11名已接受基因治疗的先天性耳聋儿童，并匹配61名接受人工耳蜗植入的患儿，进行了长达1年的多维度随访评估。结果显示，接受基因治疗的患儿听力恢复稳定，言语能力持续改善。

在多项关键指标中，基因治疗组表现出显著优势：

・在噪声环境下，基因治疗组的言语识别能力明显优于人工耳蜗组。当背景噪声存在时，他们能更清晰地分辨对(duì)话(huà)内(nèi)容(róng)。

・音(yīn)乐(lè)感(gǎn)知测试中，基因治疗组展现出更丰富的旋律感受能力。双模式治疗患儿（一侧基因治疗+对侧人工耳蜗）的音准准确率达到66.6%，是双侧人工耳蜗组（37.1%）的近两倍。

・脑电检测显示，基因治疗组的失匹配负波（MMN）潜伏期明显缩短，表明其听觉皮层自动侦测声(shēng)音(yīn)变(biàn)化(huà)的(de)能(néng)力(lì)更(gèng)强(qiáng)、反(fǎn)应(yīng)更(gèng)快(kuài)。

舒(shū)易(yì)来(lái)教(jiào)授(shòu)指(zhǐ)出(chū)：“基(jī)因(yīn)治(zhì)疗(liáo)不(bù)仅(jǐn)能(néng)改(gǎi)善(shàn)听力，更(gèng)重(zhòng)要(yào)的(de)是(shì)恢(huī)复(fù)自(zì)然(rán)听(tīng)觉(jué)体(tǐ)验(yàn)，这(zhè)是(shì)人(rén)工(gōng)耳(ěr)蜗(wō)难(nán)以(yǐ)企(qǐ)及(jí)的(de)优(yōu)势(shì)。”

3.技(jì)术(shù)突(tū)破(pò)，更(gèng)多(duō)耳(ěr)聋(lóng)基(jī)因(yīn)的(de)曙(shǔ)光(guāng)

OTOF基(jī)因(yīn)治(zhì)疗(liáo)的(de)成(chéng)功(gōng)只(zhǐ)是(shì)开(kāi)端(duān)，科(kē)学(xué)家(jiā)们(men)正(zhèng)将(jiāng)目(mù)光(guāng)投(tóu)向(xiàng)更(gèng)多导致耳聋的遗传因素。

2025年8月，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院与韩国首尔大学医院合作发表针对MPZL2基因突变耳聋的新型治疗策略。MPZL2基因突变是非综合征型常染色体隐性遗传性耳聋DFNB111的主要原因，在东亚人群中特定突变频率较高。研究团队开发出PAM灵活的碱基编辑器变体治疗体系（PAM是CRISPR基因编辑系统中靶点选择的重要序列限制，PAM灵活的变体意味着基因编辑的靶点选择范围更广），通过双AAV载体递送的方式，成功纠正突变小鼠的异常基因表达，使其听力显著恢复并维持至少20周，而且未观察到明显脱靶效应。

另一重要突破针对最常见耳聋基因GJB2，这种基因负责编码缝隙连接(jiē)蛋(dàn)白(bái)26，约(yuē)有(yǒu)一(yī)半的常染色体隐性遗传耳聋是由这种基因突变导致的。2025年3月，柴人杰教授团队发表研究称，利用联合AAV系统首次实现DFNB1耳聋小鼠模型全频听力恢复。不仅如此，研究人员还开发了一种特异性启动子SCpro，成功消除GJB2基因在毛细胞中异位表达引起(qǐ)的耳毒性风险。

同时，**基因编辑技术本身也在革新。**2025年8月，瑞士和比利时科学家开发出名为“Pythia”的AI工具，能以前所未有的精度预测基因编辑结果。该技术设计出极小的DNA修复模板，引导细胞精确完成基因修改，显著提升DNA编辑精确度，为未来精准基因疗法奠定基础。

对于全球数千万听力损失患者而言，基因治疗带来的不仅是声音，更是(shì)一(yī)个(gè)完(wán)整(zhěng)的(de)有(yǒu)声(shēng)世(shì)界(jiè)——在(zài)这(zhè)里(lǐ)，他(tā)们(men)不(bù)仅(jǐn)能(néng)听(tīng)见(jiàn)亲(qīn)人(rén)的(de)呼(hū)唤(huàn)，还(hái)能感受音乐的旋律、鸟儿的鸣叫，以及生活中曾被静音的一切美好。随着更多耳聋基因治疗研究的推进，科学家们预计将有30%的先天性耳聋患者有望通过基因治疗重获听力。

作者：胥伟华(huá)，主任(rèn)医(yī)师(shī)，上(shàng)海(hǎi)市(shì)普(pǔ)陀(tuó)区(qū)中(zhōng)心(xīn)医(yī)院(yuàn)耳(ěr)鼻(bí)喉(hóu)科(kē)主任(rèn)

策(cè)划(huà)&编(biān)辑：小叮当、rain